浙大破解大麻「致毒密碼」 助開發鎮痛、抗憂鬱焦慮新藥

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中新社報導，浙江大學14日發布消息，其科研團隊在國際《細胞》期刊發表題為〈Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects（新型安全大麻素分子的理性開發）〉的研究成果。團隊在解析大麻療效機制和破解大麻「致毒密碼」基礎上，原創設計出具有顯著鎮痛作用，又削弱其耐藥、成癮等副作用的新型小分子藥物。這項研究為非鴉片類鎮痛藥和抗焦慮、抑鬱等情感障礙藥物研發開闢新路徑。


大麻因其調控情緒、鎮痛等藥用功效備受關注，但其耐受、成癮等副作用嚴重限制了應用。浙江大學醫學院教授李曉明團隊前期研究發現，杏仁核大麻素1型受體（CB1）表達降低是導致焦慮、抑鬱的重要原因，丘腦CB1則是大麻中樞鎮痛的重要靶點。

研究發現，CB1下游存在兩條主要訊號通路：Gi／o訊號主要負責鎮痛、抗焦慮等治療效應，β-arrestin訊號則與耐受、成癮等副作用密切相關。2023年，該團隊首次解析出CB1與β-arrestin1訊號轉導複合物的三維結構，為開發偏向性藥物奠定基礎。

基於此，團隊利用人工智慧輔助，理性設計能夠「偏向」G蛋白訊號通路、同時避免觸發β-arrestin通路的全新CB1小分子化合物。

當CB1與β-arrestin偶聯時，傳統大麻類激動劑必須採取「深埋構象」，導致副作用發生。團隊針對傳統激動劑參與空間位阻的基團進行理性設計，改變配體與受體結合模式，使其無法進入通往副作用的「深埋口袋」。

功能實驗顯示，理性設計的小分子能夠在高效啟動Gi訊號的同時，選擇性削弱β-arrestin訊號通路的活化--首個理性設計的CB1偏向性激動劑就此誕生。藥代動力學分析顯示，該小分子具有優異的血腦屏障透過性；其在多種急性、慢性疼痛模型中均展現出顯著鎮痛效應。

在安全性評估中，新型藥物實現連續給藥7天未見明顯耐受，條件性位置偏好實驗未發現成癮性，同時對體溫和運動能力的影響也顯著降低，成功規避了傳統大麻素類藥物的典型中樞副作用。

目前，團隊已將研究推進至大動物模型，在更複雜生理病理系統中驗證小分子療效與安全性，為開發新型有效安全鎮痛、抗憂鬱、抗焦慮藥物打下基礎。

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