是物理使得人体的衰老不可避免，而不是生物

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作者：Peter Hoffmann
翻译：山寺小沙弥
审校：Alex Yuan
PeterHoffmann是韦恩州立大学的物理学教授，也是人文艺术研究院的副院长。

无论我们治愈多少疾病，微观的热物理机制都会使我们走向衰老

我们人体每个细胞的内部就像一个拥挤的城市，这个城市里面有轨道、交通工具、图书馆、工厂、发电厂和垃圾处理厂。这座城市的工人是“蛋白质机器”，它们代谢食物，取出垃圾或者修复DNA，货物通过沿着蛋白质链行走的“分子机器”从一个地方被运输到另一个地方。当这些机器在工作的时候，他们被许许多多的水分子包围着，这些水分子每秒钟能冲撞这些机器数万亿次，物理学家们称这种运动为“热运动”，用“暴烈冲击”来形容这种热运动可能更加合适。

这些分子机器如何在如此艰难的环境下有条不紊的运作呢？一部分原因是因为细胞中的蛋白质能将水分子冲击到其上面的能量转化为细胞运作所需要的能量，它们把原本无序的冲击变成细胞有序工作的能量。

四年前，我出版了一本名为《生命之棘》的书，书中解释了“分子机器”如何在我们的细胞中创造有序的状态。我主要关心的问题是生命体如何避免从有序演变到混沌的状态。令我感到惊讶的是，这本书出版后不久，一些研究生物衰老的研究人员与我取得了联系。起初，我并没有注意到我的书与他们研究内容之间有什么样关联。除了我在自身身体变化过程中所观察到的现象，我对生物的衰老一无所知。之后我突然意识到，通过强调热运动对“分子机器”作用，我的研究促使他们更多地考虑将热运动作为衰老一项驱动因素。热运动在短期内似乎是有益的，它使我们的“分子机器”更有活力，但是从长远来看它可能是有害的，毕竟，在没有外部能量输入的情况下，随机热运动趋于破坏系统的有序性。

这种趋势是热力学第二定律的一种体现，它解释了所有事物衰老衰变的规律：没有生命的结构是无法抵御热运动带来的破坏的，但生命体却不一样，“蛋白质机器”可以不断地治愈和更新细胞，从而来“抵抗”衰老。从这个层面上看，生命最终存活与否取决于生物机制（“蛋白质机器”）和物理机制（热运动）这两者的斗争结果。那么为什么生命体最终都会走向死亡呢？衰老究竟是因为物理机制战胜了生物机制，还是它本身就是生物机制的一部分呢？

现代关于衰老问题研究开创性的著作是由彼得·梅达瓦爵士撰写的《一个未解决的生物学问题》。梅达瓦爵士是一个获得过诺贝尔奖的生物学家，在《一个未解决的生物学问题》中，他对生命体的衰老提出了两种解释：一种是“天生的衰老”，或者说是生物所必须的衰老；另一种是“磨损理论”，是一种累积的效应。前者是生物机制，后者是物理机制。
天生的衰老意味着衰老和死亡由物种进化决定，目的是为年轻一代腾出空间。这种解释表明，在我们的生命进程中存在着一个主时钟，它对我们能自然存活的时间进行倒计时。生物学的研究中确实有这样的“时钟”存在，最著名的就是端粒学说。端粒的研究一直是有争议的：因为人们并不清楚端粒的缩短究竟的衰老的原因还是衰老所产生的的效应。在研究中人们发现，端粒不能以恒定量缩短，在细胞分裂后，它们会略微缩短，但是如果细胞受到损伤，那么它将加快缩短速度。许多研究人员认为，端粒缩短更多是衰老的结果而不是衰老的原因。

生命体的细胞修复一直在和物理破坏斗争着

梅达瓦支持“磨损理论”。首先，他很难相信自然选择会选择衰老，因为人在衰老的时候不能繁殖，而自然选择恰恰是通过繁殖率的差异来进行演化。其次，没有必要刻意杀死老年人以控制老龄化的人口，因为这些老龄化的人口会随机死亡。

梅达瓦认为，一个控制生物衰老的“主时钟”是不必要的。为了说明原因，他指出了一个无生命的例子：实验室里的试管。假设试管会偶尔断裂，为了保持试管的总数恒定，必须每周购买新的试管供应，几个月过去后，实验室里有多少个新试管，有多少个旧试管呢？如果我们假设意外破损的概率只与试管的新旧程度有关（这是一个合理的假设），并画出试管的数目与每个试管的年龄，我们可以得到一条指数衰减曲线。这条“生命曲线”在顶部急剧下降，并在底部趋于平坦。



即使试管不会老化（旧试管不比新试管更容易破裂），随着时间的推移，恒定的破裂概率也会更多地减少旧试管的数量（计算机模拟曲线见上图）。假设人类的死亡概率和试管的破裂概率一样，人类可以死于任何年龄，此时老人数量仍然很少。

然而，人类群体生命曲线并不像梅达沃的试管曲线那么容易绘制，这条曲线在开始的顶部相当平坦，年轻时有少量的下降（除了出生时）。然后在某个年龄，曲线突然下降。为了获得这样一条曲线，我们需要在梅达瓦试管模型的基础上添加其他的假设：试管必须随着时间的推移积累微小裂缝，增加它们破裂的几率。也就是说，试管必须老化。如果断裂的风险呈指数增长，我们就得到了冈珀茨-梅卡姆定律。这个规律与人类生活曲线相吻合。如果用试管模型解释的话，这个规律包括常数和指数增长的破裂风险。这种指数增长已经在人类中观察到，人们的死亡风险在30岁后每7年翻一倍。

这种指数增长的起源是什么？热运动不是细胞损伤的唯一来源。人体的一些常规的生命代谢进程并不是十分完美，尤其是线粒体的新陈代谢，在此过程中往往产生自由基，这种自由基会破坏DNA。热运动和自由基都会对细胞造成损伤。受到损伤的细胞通常会被修复，不能修复的就会被诱导自杀，这个过程被称为凋亡。一般来说，干细胞会替代凋亡的细胞。

治愈癌症或阿尔茨海默病会改善生活，但不会让我们永生，甚至可能无法延长寿命

慢慢地，损害逐渐积累，DNA只有在有完整的“备份”时才能修复。损坏的蛋白质展开并开始彼此粘附，形成聚集体。细胞的防御和凋亡机制变得大打折扣。衰老的细胞开始积聚在器官中，最终导致炎症。干细胞未被激活或被耗尽，线粒体损伤，减少细胞中的能量供应，这些能量恰恰是为“分子机器”修复DNA提供动力。这是一个恶性循环，或者说是正反馈循环。数学上，这种正反馈循环导致风险的指数增加，这可以解释人类生命曲线的形状。

许许多多的文献都解释了衰老的原因：蛋白质聚集，DNA损伤，炎症，端粒。但这些是对潜在因素的生物反应，这些都是是热损伤累积的损害。为了证明热损伤效应可以导致衰老，我们需要观察不同体温的人。这样的人是不可能存在的，但是却存在着可以经受各种体温却不会立即受到危害的生物体。最近，在《自然》的一篇文章中，哈佛医学院的一个团队确定了蛔虫衰老与温度的关系。他们发现，蛔虫存活曲线的形状基本保持相同，但随着温度的变化，这条曲线会被拉伸或收缩。在较低温度下生长的生物具有延长的存活曲线，而暴露于较高温度的蛔虫寿命较短。曲线拉伸的系数取决于温度，这种模式科学家非常熟悉，它与化学键断裂速率对随机热运动温度的依赖性相同。

在我自己的实验室中，我已经看到了化学键断裂和人类衰老之间的联系。当我第一次遇到冈珀茨-梅卡姆定律时，我觉得它很奇怪。在我的实验中，我们使用原子力显微镜研究单分子键的生存概率，它可以测量两个分子之间微小的作用力。我们将一个蛋白质附着到平坦表面，另一个附着到小悬臂梁的尖端。我们让两种蛋白质彼此结合，然后缓慢地拉动悬臂梁，对蛋白质施加的力越来越大。最终，两个分子之间的键断裂，我们测量得到实现该断裂所需的力。

这是一个随机过程，由热运动引发。每次实验获得的断裂力的大小是不同的。但是化学键的生存概率相对于所施加的力的大小的变化看起来就像人类的存活对年龄的变化（实验曲线见下图）。和蛔虫实验得到结果类似，蛋白质中的化学键断裂可能和老化有关，进而可以推出，衰老和热运动有关。



研究衰老的科学家团体就是否将衰老视作一种疾病进行了激烈的讨论。许多研究特定疾病、细胞结构或分子组成的科学家喜欢把病因都归结于衰老，但结果并不是如此。细胞衰老的发现者Leonard Hayflick在他的文章《生物衰老不再是一个未解决的问题》中指出，“所有现代衰老理论的基础的共同特征是分子结构的改变，因此导致了功能的改变。”他认为，“最根本的原因是分子保真性的逐渐降低和分子无序性的逐渐增加。”这种失真的保真性和渐增无序性因人而异，但最终的结果仍然是一样的。

如果这种数据的解释是正确的，那么衰老是一个自然的过程，它是由微观的热物理机制导致的，而不是一种疾病。直到20世纪50年代，人类在提高预期寿命方面取得了巨大进步，然而这些进步几乎完全是由于消除了传染性疾病，一种并不是特别依赖于年龄的恒定危险因素。预期寿命得到了显著的增长，但最长寿命却没有发生改变。指数增长的风险最终压倒了恒定风险。恒定风险的减小对人类有很大的帮助，恒定的风险的诱因是环境（事故、传染病），但大多数的指数增长的风险是由于内部磨损。治愈癌症或阿尔茨海默病将改善生活，但它不会使我们得到永生，甚至不会使我们活得更长。

这并不意味着我们只能坐以待毙。我们需要对衰老中特定分子的变化进行更多研究。这可能告诉我们是否存在首先被破坏的关键分子组分，以及这种破坏是否导致随后的级联效应。如果有这样的关键分子，我们可以进行有目的地干预和修复，可以通过纳米技术，干细胞研究或基因编辑明确目标，这些都是值得一试的方法。但我们需要认清一件事：我们永远不会打败物理定律。

原文链接：Physics Makes Aging Inevitable, Not Biology - Issue 36: Aging - Nautilus

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全能干细胞（Totipotent），由卵子和精子的融合产生受精卵后，受精卵分裂，而受精卵在形成胚胎过程中八细胞期之前任一细胞皆是全能干细胞。具有发展成独立个体的能力。也就是说能发展成一个个体的细胞就称为全能干细胞, 存在争议议题, 临床无法使用!

具有形成完整个体的分化潜能，如胚胎干细胞（ES细胞），受精卵就是最高层次的胚胎干细胞。
2 . 万能干细胞（Pluripotent），是全能干细胞的后裔，无法发育成一个个体，但具有可以发育成多种组织的能力的细胞。

具有分化出多种细胞组织的潜能，如造血干细胞、神经细胞。一种或多种组织的起源细胞，它能分化出多种类型细胞，但不可能分化出足以构成完整个体的所有细胞。

3 . 多功能干细胞（Multipotent），具有增殖与分化的能力。如造血干细胞、神经干细胞

4 . 专一性干细胞（Unipotent），只能产生一种细胞类型；但是，具有自更新属性，将其与非干细胞区分开。
只能向一种或两种密切相关的细胞类型分化，如上皮组织基底层的干细胞，肌肉中的成肌细胞。
干细胞还可以依照来源来区分，见下节。

依发育过程出现先后和分布分类
1 . 胚胎干细胞（embryonic stem cell）：在胚胎发育早期的囊胚中，可发育为不同的细胞，是所有细胞最初期的形态。 ES细胞是一种高度未分化细胞：
它具有发育的全能性，能分化出成体动物的所有组织和器官，包括生殖细胞；
研究和利用ES细胞是当前生物工程领域的核心问题之一；
在未来几年，ES细胞移植和其它先进生物技术的联合应用很可能在移植医学领域引发革命性进步。

2 . 成体干细胞（adult stem cell）：亦称成人干细胞，现时医学上常用的大致包括骨髓干细胞，脐带血干细胞及周边血干细胞。它们存在成体特定的组织中，具有由干原细胞形成先驱细胞，分化成具特定功能细胞的能力。例如：骨髓干细胞、造血干细胞、神经干细胞

干细胞分裂和分化。 A：干细胞; B：祖细胞; C：分化细胞; 1：对称干细胞分裂; 2：不对称干细胞分裂; 3：祖细胞分裂; 4：最终分化
在特定条件下，成体干细胞或者产生新的干细胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。成年动物的许多组织和器官，比如表皮和造血系统，具有修复和再生的能力。成体干细胞在其中起着关键的作用。过去认为干细胞主要包括上皮干细胞和造血干细胞。最近研究表明，以往认为不能再生的神经组织仍然包含神经干细胞，说明干细胞普遍存在，问题是如何寻找和分离各种组织特异性干细胞。干细胞经常位于特定的微环境中。微环境中的间质细胞能够产生一系列生长因子或配体，与干细胞相互作用，控制干细胞的更新和分化。
干细胞的来源[编辑]
获得胚胎干细胞的方法，可利用人工受精的体外受精过程残留的受精卵，也可利用体细胞转移法。体细胞转移法是将体细胞细胞核以显微注射或电击的方法注入去核的卵细胞中，再将之继续培养到囊胚期。
取得成体干细胞可透过脐带，骨髓或周边血液中抽取。
脐带血干细胞[编辑]
婴儿出生后遗留在胎盘和脐带中的血是干细胞的重要来源。自1988年，脐血干细胞就用来治疗根达综合征、亨达综合症、拉综合症、急性淋巴细胞性白血病等许多儿童疾病。脐血从脐带采集；脐带经过清理消毒后，脐血从脐静脉取出，然后立即分析对于传染物质和组织类型是必要的。脐血在放入液氮备用之前要经过处理，去除血浆。在使用的时候首先解冻，去除防冻剂，注入病人静脉。这种使用其他捐赠人干细胞的治疗方法叫做异源疗法；如果干细胞来自患者本人，即为同源和当从相同个体收集时，它通常指双胞胎。细胞的排外转移是于异类之间进行的（发展非常不充分）和有一点研究潜力。[5][6][7]
周边血干细胞[编辑]
骨髓中存有人体内最主要造血干细胞的来源，而周边血干细胞则是指借由施打白细胞生长激素〈G-CSF〉，将骨髓中的干细胞驱动至血液中，再经由血液分离机收集取得之干细胞。由于与骨髓干细胞极为相近，现已逐渐取代需要全身麻醉的骨髓抽取手术。
胚胎干细胞[编辑]
主条目：胚胎干细胞
胚胎干细胞是从胚泡（由50-100个细胞组成的早期胚胎）未分化的内部细胞团中得到的干细胞。它们是万能的，意味着它们可以发育成为身体内200多种细胞类型中的任何一种。胚胎干细胞现在的研究阶段仍是刚起步。许多研究仍建立在人类以外之动物模式。例如老鼠、牛或是羊等。在人类的胚胎干细胞因为干细胞的取得来源涉及道德伦理上的约束，在干细胞株上的建立有所争议。（因为干细胞株必须取得人类胚胎，在经过培养纯化等。因此许多人认为干细胞株视同为人的一部分）
脂肪干细胞[编辑]
以往人们因塑身而抽出的脂肪，大部分都当废弃物丢掉，现经由医学专家研究证，脂肪中含有大量的干细胞但不够纯，干细胞具有体外增生及多重分化的潜力，能运用于组织与器官的再生与修复。
其主要特性为：
低侵入性取得，对人体无害。
最多量的取得方式。
可进行体外增生培养。
可运用于身体组织类型广泛，会自动移至创伤部位，进行修补。
皮肤细胞[编辑]
在2007年尾，美国和日本两组科学家同时成功把皮肤细胞转化成一种俗称为“iPS”的诱导多能干细胞，并成功使这些干细胞转化成为身体器官的一部分。透过向皮肤细胞植入特定的基因，可诱导皮肤细胞改造，变成类似胚胎干细胞的一种细胞。[8]。
血液细胞[编辑]
在2012年尾，英国剑桥大学的科学家将一名病人血液中一种能修复血管壁损伤的细胞变成了干细胞。这种方法比用皮肤细胞制造干细胞更实用、更有效、更安全，因为，获取血液样本要比获取高质量的皮肤样本更容易。[9]。

间叶干细胞的定义[编辑]
间叶干细胞（Mesenchymal stem cells ）即起源干细胞( Stem Cells)
具有增殖、自我更新与分化的能力。目前世界各国的医疗团队努力开发的它的特性用于再生医疗。
间叶干细胞是唯一有临床试验三期通过的干细胞和美国FDA认可。为新药市场上主力
干细胞的用途[编辑]
治疗遗传性疾病和恶性肿瘤；
以干细胞为种子培育成组织和器官，用于移植医学
干细胞的应用[编辑]
器官修补更新
人造器官与组织的来源
新药开发
基因功能研究
基因治疗的工具
毒理、药理研究

癌症研究

干细胞工程[编辑]

去核胚胎干细胞→核移植→组装胚胎干细胞→组织干细胞→体外诱导培养→各种组织器官
干细胞治疗的进展[编辑]

科学家们认识到干细胞可能成为一种“拯救生命”的有效的疾病治疗手段。
例如：小剂量纯化的造血干细胞足可使患者骨髓再生，可以避免肿瘤病人进行自体骨髓移植时所致的瘤细胞（尤其是白血病细胞）污染。

例如：成熟的神经系统中存在的干细胞，在某些因素诱导作用下，可增殖和定向分化，给神经退行性疾病（如帕金森氏病）、骨髓损伤患者带来新的希望

干细胞的分离和获取1998年美国有两个小组分别培养出了人类的多能干细胞：
James A. Thomson在Wisconsin大学领导的研究小组从人类胚胎组织中培养出了干细胞株。他们使用的方法是：人卵体外受精后，将胚胎培育到囊胚阶段，提取inner cell mass细胞，建立细胞株。经测试这些细胞株的细胞表面marker和酶活性，证实它们就是全能干细胞。用这种方法，每个胚胎可取得15－20干细胞用于培养。
John D. Gearhart在Johns Hopkins大学领导的另一个研究小组也从人类胚胎组织中建立了干细胞株。他们的方法是：从受精后5－9周人工流产的胚胎中提取生殖母细胞（primordial germ cell）。由此培养的细胞株，证实具有全能干细胞的特征。

培植干细胞.